Ethylmalon encefalopathie

Ethylmalon encefalopathie (EE)

Ethylmalon encefalopathie is een zeldzame autosomaal recessieve aangeboren metabole ziekten (stofwisselingsziekte) patiënten met EE worden doorgaans kort na de geboorte geïdentificeerd, met symptomen zoals diarree, petechiën en toevallen. Men denkt dat het genetische defect bij EE te maken heet met een stoornis in de afbraak van sulfide-intermediairen in het lichaam. Waterstofsulfide bouwt zich vervolgens op tot toxische niveaus. EE werd voor het eerst beschreven in 1994.

Klinische beschrijving ethylmalon encefalopathie (EE):

De ziekte manifesteert zich bij de progressieve vorm vaak bij de geboorte of in de eerste levensmaanden met neurologische, intestinale en vasculaire manifestaties. Neurologische symptomen zijn onder meer, progressieve encefalopathie, ontwikkelingsachterstand, hypotonie (Bij hypotonie is er sprake van een verlaagde spierspanning. Dit is te herkennen aan een verminderde reactie op reflexen en een slaphangend lichaam), insulten en bewegingsstoornissen. MRI-afwijkingen zijn onder meer symmetrische focale T2-gewogen signalen in de basale ganglia, per ventriculaire witte stof nucleus dentatus, hersenstam en cerebellaire witte stof. In sommige gevallen zijn corticale atrofie en diffuse leuko-encefalopathie aanwezig. Gangbare gastro-intestinale verschijnselen zijn chronische hemorragische diarree. Vasculaire laesies zijn petechiale purpura en orthostatische acrocyanose. Spastische tetraplegie kan aanwezig zijn. Naast verhoogde excretie van EMA kunnen ook kleine maar verhoogde hoeveelheden methylbarnsteenzuur, thiosulfaat en C4-C6 acylglycine aangetroffen worden in urine. Bloedspiegels van melkzuur en C4-C5 acylcarnitines kunnen verhoogd zijn.

Etiologie ethylmalon encefalopathie (EE):

Ethylmalon Encefalopathie wordt overgeërfd om een autosomaal recessieve manier en wordt veroorzaakt door varianten van het gen ETHE1 (chromosoom 19q13), dat codeert voor een mitochondriaal zwaveldioxygenase (SDO); dit enzym speelt een rol in de katabole oxidatie van waterstofsulfide (H2S) naar sulfaat

Diagnostische methodes ethylmalon encefalopathie (EE):

Diagnose is gebaseerd op klinisch onderzoek, analyse van urine, bloedonderzoek, MRI van de hersenen, en een genetische analyse. Aangezien een groot aantal verschillende causale varianten van de ziekte werd geïdentificeerd, is DNA-sequentiebepaling van alle zeven de exonen van het gen ETHE1 vereist voor de moleculaire diagnose. Diagnose van Ethylmalon Encefalopathie door ETHE1 varianten is duidelijk indien homozygositeit (die kan bevestigd worden aan de hand van de ouders) of samengestelde hetrozygositeit aanwezig is bij de patiënt.

Beheersing en behandeling ethylmalon encefalopathie (EE):

Momenteel is er geen behandeling die werd goedgekeurd door de FDA of EMA. Behandeling is vooral ondersteunend, en bestaat uit spasmolytica, spierverslappers en anti-epileptica. Suppletie van L-carnitine, riboflavine en/of Q10, alsook van andere vitamine, kan energiemetabolisme verbeteren en oxidatieve stress verlichten. N-acetylcysteïne (NAC) in combinatie met metronidazol is de enige medicatie waarvan geweten is dat ze de progressie van de ziekte vertraagt en de metabole afwijking van Ethylmalon encefalopathie verbetert. Metronidazol is een anaeroob bacteriocide, dat de hoeveelheid sulfide producerende bacteriën in de dikke darm kan verminderen. Levertransplantatie werd voorgesteld en toegepast in enkele gevallen, met als doel het herstel van het vermogen van de lever om het grootste deel van het circulerende H2S uit intestinaal bloed te verwijderen.

Tekenen en Symptomen van ethylmalon encefalopathie (EE):

Neurologische tekenen en symptomen omvatten progressief vertraagde ontwikkeling, zwakke spierspanning (hypotonie), aanvallen en abnormale bewegingen. Het netwerk van bloedvaten in het lichaam worden ook aangetast. Kinderen met deze stoornis kunnen last krijgen van huiduitslag met kleine rode vlekjes, veroorzaakt door bloedingen onder de huis en blauwe verkleuringen van de handen en voeten door verminderde zuurstof in het bloed. Chronische diarree is een veelvoorkomend kenmerk van ethylmalon encefalopathie. Ethylmalon encefalopathie wordt vaak geïdentificeerd door analyse van organisch zuur in de urine, de uitscheiding van ethylmalonzuur, methylsuccinezuur, isobutyrylglycine en isovalerylglucine. Patiënten zullen ook vaak een verhoogde thiosulfaatcencentratie in hun urine hebben.

De tekenen en symptomen van ethylmalon ecefalopathie zijn bij de geboorte zichtbaar of beginnen in de eerste maanden van het leven. Problemen met het zenuwstelsel verergeren doorgaans in de loop van de tijd en de meeste getroffen personen overleven slechts tot in de vroege kindertijd. Er zijn een paar kinderen met een mildere chronische vorm van deze stoornis gemeld en er kan aanzienlijke fenotypische variatie zijn, zelfs binnen families. De levensverwachting van personen met EE is minder dan tien jaar.

Pathologie ethylmalon ecefalopathie (EE)

Mutaties in het ETHE1-gen veroorzaakt ethylmalon encefalopathie. Het ETHE1-gen maakt een enzym aan dat een belangrijke rol speelt bij de energieproductie. Het is actief in mitochondriën, de energie producerende centra in cellen. Er is echter weinig bekend over de exacte functie ervan. Mutaties in het ETHE1-gen leiden tot de productie van een defecte versie van het enzym of voorkomen dat het enzym wordt gemaakt. Een gebrek aan het ETHE1-gen belemmert het vermogen om energie te maken in mitochondriën. Bovendien zorgt een verlies van dit enzym ervoor potentieel toxische verbindingen, waardoor ethylmalonzuur en melkzuur zich in het lichaam ophopen. Overtollige hoeveelheden van deze verbindingen kunnen worden gedetecteerd in de urine. Het blijft onduidelijk hoe een verlies van het ETHE1-enzym leidt tot progressieve hersendisfunctie en andere kenmerken van ethylmalon encefalopathie.

EE is een autosomaal recessieve stoornis, wat betekend dat het defecte gen zich op een autosome bevindt, en beide ouders één kopie van het defecte gen moeten dragen om een kind met de stoornis geboren te krijgen. De ouders van een kind met een autosomaal recessieve stoornis w